New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias
Bellenguez C., Küçükali F., Jansen IE., Kleineidam L., Moreno-Grau S., Amin N., Naj AC., Campos-Martin R., Grenier-Boley B., Andrade V., Holmans PA., Boland A., Damotte V., van der Lee SJ., Costa MR., Kuulasmaa T., Yang Q., de Rojas I., Bis JC., Yaqub A., Prokic I., Chapuis J., Ahmad S., Giedraitis V., Aarsland D., Garcia-Gonzalez P., Abdelnour C., Alarcón-Martín E., Alcolea D., Alegret M., Alvarez I., Álvarez V., Armstrong NJ., Tsolaki A., Antúnez C., Appollonio I., Arcaro M., Archetti S., Pastor AA., Arosio B., Athanasiu L., Bailly H., Banaj N., Baquero M., Barral S., Beiser A., Pastor AB., Below JE., Benchek P., Benussi L., Berr C., Besse C., Bessi V., Binetti G., Bizarro A., Blesa R., Boada M., Boerwinkle E., Borroni B., Boschi S., Bossù P., Bråthen G., Bressler J., Bresner C., Brodaty H., Brookes KJ., Brusco LI., Buiza-Rueda D., Bûrger K., Burholt V., Bush WS., Calero M., Cantwell LB., Chene G., Chung J., Cuccaro ML., Carracedo Á., Cecchetti R., Cervera-Carles L., Charbonnier C., Chen H-H., Chillotti C., Ciccone S., Claassen JAHR., Clark C., Conti E., Corma-Gómez A., Costantini E., Custodero C., Daian D., Dalmasso MC., Daniele A., Dardiotis E., Dartigues J-F., de Deyn PP., de Paiva Lopes K., de Witte LD., Debette S., Deckert J., del Ser T., Denning N., DeStefano A., Dichgans M., Diehl-Schmid J., Diez-Fairen M., Rossi PD., Djurovic S., Duron E., Düzel E., Dufouil C., Eiriksdottir G., Engelborghs S., Escott-Price V., Espinosa A., Ewers M., Faber KM., Fabrizio T., Nielsen SF., Fardo DW., Farotti L., Fenoglio C., Fernández-Fuertes M., Ferrari R., Ferreira CB., Ferri E., Fin B., Fischer P., Fladby T., Fließbach K., Fongang B., Fornage M., Fortea J., Foroud TM., Fostinelli S., Fox NC., Franco-Macías E., Bullido MJ., Frank-García A., Froelich L., Fulton-Howard B., Galimberti D., García-Alberca JM., García-González P., Garcia-Madrona S., Garcia-Ribas G., Ghidoni R., Giegling I., Giorgio G., Goate AM., Goldhardt O., Gomez-Fonseca D., González-Pérez A., Graff C., Grande G., Green E., Grimmer T., Grünblatt E., Grunin M., Gudnason V., Guetta-Baranes T., Haapasalo A., Hadjigeorgiou G., Haines JL., Hamilton-Nelson KL., Hampel H., Hanon O., Hardy J., Hartmann AM., Hausner L., Harwood J., Heilmann-Heimbach S., Helisalmi S., Heneka MT., Hernández I., Herrmann MJ., Hoffmann P., Holmes C., Holstege H., Vilas RH., Hulsman M., Humphrey J., Biessels GJ., Jian X., Johansson C., Jun GR., Kastumata Y., Kauwe J., Kehoe PG., Kilander L., Ståhlbom AK., Kivipelto M., Koivisto A., Kornhuber J., Kosmidis MH., Kukull WA., Kuksa PP., Kunkle BW., Kuzma AB., Lage C., Laukka EJ., Launer L., Lauria A., Lee C-Y., Lehtisalo J., Lerch O., Lleó A., Longstreth W., Lopez O., de Munain AL., Love S., Löwemark M., Luckcuck L., Lunetta KL., Ma Y., Macías J., MacLeod CA., Maier W., Mangialasche F., Spallazzi M., Marquié M., Marshall R., Martin ER., Montes AM., Rodríguez CM., Masullo C., Mayeux R., Mead S., Mecocci P., Medina M., Meggy A., Mehrabian S., Mendoza S., Menéndez-González M., Mir P., Moebus S., Mol M., Molina-Porcel L., Montrreal L., Morelli L., Moreno F., Morgan K., Mosley T., Nöthen MM., Muchnik C., Mukherjee S., Nacmias B., Ngandu T., Nicolas G., Nordestgaard BG., Olaso R., Orellana A., Orsini M., Ortega G., Padovani A., Paolo C., Papenberg G., Parnetti L., Pasquier F., Pastor P., Peloso G., Pérez-Cordón A., Pérez-Tur J., Pericard P., Peters O., Pijnenburg YAL., Pineda JA., Piñol-Ripoll G., Pisanu C., Polak T., Popp J., Posthuma D., Priller J., Puerta R., Quenez O., Quintela I., Thomassen JQ., Rábano A., Rainero I., Rajabli F., Ramakers I., Real LM., Reinders MJT., Reitz C., Reyes-Dumeyer D., Ridge P., Riedel-Heller S., Riederer P., Roberto N., Rodriguez-Rodriguez E., Rongve A., Allende IR., Rosende-Roca M., Royo JL., Rubino E., Rujescu D., Sáez ME., Sakka P., Saltvedt I., Sanabria Á., Sánchez-Arjona MB., Sanchez-Garcia F., Juan PS., Sánchez-Valle R., Sando SB., Sarnowski C., Satizabal CL., Scamosci M., Scarmeas N., Scarpini E., Scheltens P., Scherbaum N., Scherer M., Schmid M., Schneider A., Schott JM., Selbæk G., Seripa D., Serrano M., Sha J., Shadrin AA., Skrobot O., Slifer S., Snijders GJL., Soininen H., Solfrizzi V., Solomon A., Song Y., Sorbi S., Sotolongo-Grau O., Spalletta G., Spottke A., Squassina A., Stordal E., Tartan JP., Tárraga L., Tesí N., Thalamuthu A., Thomas T., Tosto G., Traykov L., Tremolizzo L., Tybjærg-Hansen A., Uitterlinden A., Ullgren A., Ulstein I., Valero S., Valladares O., Broeckhoven CV., Vance J., Vardarajan BN., van der Lugt A., Dongen JV., van Rooij J., van Swieten J., Vandenberghe R., Verhey F., Vidal J-S., Vogelgsang J., Vyhnalek M., Wagner M., Wallon D., Wang L-S., Wang R., Weinhold L., Wiltfang J., Windle G., Woods B., Yannakoulia M., Zare H., Zhao Y., Zhang X., Zhu C., Zulaica M., Laczo J., Matoska V., Serpente M., Assogna F., Piras F., Piras F., Ciullo V., Shofany J., Ferrarese C., Andreoni S., Sala G., Zoia CP., Zompo MD., Benussi A., Bastiani P., Takalo M., Natunen T., Laatikainen T., Tuomilehto J., Antikainen R., Strandberg T., Lindström J., Peltonen M., Abraham R., Al-Chalabi A., Bass NJ., Brayne C., Brown KS., Collinge J., Craig D., Deloukas P., Fox N., Gerrish A., Gill M., Gwilliam R., Harold D., Hollingworth P., Johnston JA., Jones L., Lawlor B., Livingston G., Lovestone S., Lupton M., Lynch A., Mann D., McGuinness B., McQuillin A., O’Donovan MC., Owen MJ., Passmore P., Powell JF., Proitsi P., Rossor M., Shaw CE., Smith AD., Gurling H., Todd S., Mummery C., Ryan N., Lacidogna G., Adarmes-Gómez A., Mauleón A., Pancho A., Gailhajenet A., Lafuente A., Macias-García D., Martín E., Pelejà E., Carrillo F., Merlín IS., Garrote-Espina L., Vargas L., Carrion-Claro M., Marín M., Labrador M., Buendia M., Alonso MD., Guitart M., Moreno M., Ibarria M., Periñán M., Aguilera N., Gómez-Garre P., Cañabate P., Escuela R., Pineda-Sánchez R., Vigo-Ortega R., Jesús S., Preckler S., Rodrigo-Herrero S., Diego S., Vacca A., Roveta F., Salvadori N., Chipi E., Boecker H., Laske C., Perneczky R., Anastasiou C., Janowitz D., Malik R., Anastasiou A., Parveen K., Lage C., López-García S., Antonell A., Mihova KY., Belezhanska D., Weber H., Kochen S., Solis P., Medel N., Lisso J., Sevillano Z., Politis DG., Cores V., Cuesta C., Ortiz C., Bacha JI., Rios M., Saenz A., Abalos MS., Kohler E., Palacio DL., Etchepareborda I., Kohler M., Novack G., Prestia FA., Galeano P., Castaño EM., Germani S., Toso CR., Rojo M., Ingino C., Mangone C., Rubinsztein DC., Teipel S., Fievet N., Deramerourt V., Forsell C., Thonberg H., Bjerke M., Roeck ED., Martínez-Larrad MT., Olivar N., Aguilera N., Cano A., Cañabate P., Macias J., Maroñas O., Nuñez-Llaves R., Olivé C., Pelejá E., Adarmes-Gómez AD., Alonso MD., Amer-Ferrer G., Antequera M., Burguera JA., Carrillo F., Carrión-Claro M., Casajeros MJ., Martinez de Pancorbo M., Escuela R., Garrote-Espina L., Gómez-Garre P., Hevilla S., Jesús S., Espinosa MAL., Legaz A., López-García S., Macias-García D., Manzanares S., Marín M., Marín-Muñoz J., 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Georgantas B., Heap G., Rahimov F., Usiskin K., Lu T., Oh D., Kalpala K., Miller M., McCarthy L., Eklund K., Palomäki A., Isomäki P., Pirilä L., Kaipiainen-Seppänen O., Huhtakangas J., Lertratanakul A., Hochfeld M., Bing N., Gordillo JE., Mars N., Pelkonen M., Kauppi P., Kankaanranta H., Harju T., Close D., Greenberg S., Chen H., Betts J., Ghosh S., Salomaa V., Niiranen T., Juonala M., Metsärinne K., Kähönen M., Junttila J., Laakso M., Pihlajamäki J., Sinisalo J., Taskinen M-R., Tuomi T., Challis B., Peterson A., Chu A., Parkkinen J., Muslin A., Joensuu H., Meretoja T., Aaltonen L., Mattson J., Auranen A., Karihtala P., Kauppila S., Auvinen P., Elenius K., Popovic R., Schutzman J., Loboda A., Chhibber A., Lehtonen H., McDonough S., Crohns M., Kulkarni D., Kaarniranta K., Turunen JA., Ollila T., Seitsonen S., Uusitalo H., Aaltonen V., Uusitalo-Järvinen H., Luodonpää M., Hautala N., Loomis S., Strauss E., Chen H., Podgornaia A., Hoffman J., Tasanen K., Huilaja L., Hannula-Jouppi K., Salmi T., Peltonen S., Koulu L., Harvima I., Wu Y., Choy D., Pussinen P., Salminen A., Salo T., Rice D., Nieminen P., Palotie U., Siponen M., Suominen L., Mäntylä P., Gursoy U., Anttonen V., Sipilä K., Davis JW., Quarless D., Petrovski S., Wigmore E., Chen C-Y., Bronson P., Tsai E., Huang Y., Maranville J., Shaikho E., Mohammed E., Wadhawan S., Kvikstad E., Caliskan M., Chang D., Bhangale T., Pendergrass S., Holzinger E., Chen X., Hedman Å., King KS., Wang C., Xu E., Auge F., Chatelain C., Rajpal D., Liu D., Call K., Xia T-H., Brauer M., Kurki M., Karjalainen J., Havulinna A., Jalanko A., Palta P., della Briotta Parolo P., Zhou W., Lemmelä S., Rivas M., Harju J., Lehisto A., Ganna A., Llorens V., Laivuori H., Rüeger S., Niemi ME., Tukiainen T., Reeve MP., Heyne H., Palin K., Garcia-Tabuenca J., Siirtola H., Kiiskinen T., Lee J., Tsuo K., Elliott A., Kristiansson K., Hyvärinen K., Ritari J., Koskinen M., Pylkäs K., Kalaoja M., Karjalainen M., Mantere T., Kangasniemi E., Heikkinen S., 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J., Craft S., Crane PK., Cribbs DH., Crocco EA., Cruchaga C., Cuccaro ML., Cullum M., Darby E., Davis B., De Jager PL., DeCarli C., DeToledo J., Dick M., Dickson DW., Dombroski BA., Doody RS., Duara R., Ertekin-Taner N., Evans DA., Fairchild TJ., Fallon KB., Farlow MR., Farrell JJ., Fernandez-Hernandez V., Ferris S., Frosch MP., Fulton-Howard B., Galasko DR., Gamboa A., Gearing M., Geschwind DH., Ghetti B., Gilbert JR., Grabowski TJ., Graff-Radford NR., Grant SFA., Green RC., Growdon JH., Haines JL., Hakonarson H., Hall J., Hamilton RL., Harari O., Harrell LE., Haut J., Head E., Henderson VW., Hernandez M., Hohman T., Honig LS., Huebinger RM., Huentelman MJ., Hulette CM., Hyman BT., Hynan LS., Ibanez L., Jarvik GP., Jayadev S., Jin L-W., Johnson K., Johnson L., Kamboh MI., Karydas AM., Katz MJ., Kaye JA., Keene CD., Khaleeq A., Kim R., Knebl J., Kowall NW., Kramer JH., Kuksa PP., LaFerla FM., Lah JJ., Larson EB., Lee C-Y., Lee EB., Lerner A., Leung YY., Leverenz JB., Levey AI., Li M., Lieberman AP., Lipton RB., Logue M., Lyketsos CG., Malamon J., Mains D., Marson DC., Martiniuk F., Mash DC., Masliah E., Massman P., Masurkar A., McCormick WC., McCurry SM., McDavid AN., McDonough S., McKee AC., Mesulam M., Mez J., Miller BL., Miller CA., Miller JW., Montine TJ., Monuki ES., Morris JC., Myers AJ., Nguyen T., O’Bryant S., Olichney JM., Ory M., Palmer R., Parisi JE., Paulson HL., Pavlik V., Paydarfar D., Perez V., Peskind E., Petersen RC., Phillips-Cremins JE., Pierce A., Polk M., Poon WW., Potter H., Qu L., Quiceno M., Quinn JF., Raj A., Raskind M., Reiman EM., Reisberg B., Reisch JS., Ringman JM., Roberson ED., Rodriguear M., Rogaeva E., Rosen HJ., Rosenberg RN., Royall DR., Sager MA., Sano M., Saykin AJ., Schneider JA., Schneider LS., Seeley WW., Slifer SH., Small S., Smith AG., Smith JP., Song YE., Sonnen JA., Spina S., George-Hyslop PS., Stern RA., Stevens AB., Strittmatter SM., Sultzer D., Swerdlow RH., Tanzi RE., Tilson JL., Trojanowski JQ., Troncoso JC., Tsuang 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Rotter J., Romero J., Roshchupkin G., Saba Y., Sargurupremraj M., Schmidt H., Schmidt R., Shulman JM., Smith J., Sekhar H., Rajula R., Shin J., Simino J., Sliz E., Teumer A., Thomas A., Tin A., Tucker-Drob E., Vojinovic D., Wang Y., Weinstein G., Williams D., Wittfeld K., Yanek L., Yang Y., Farrer LA., Psaty BM., Ghanbari M., Raj T., Sachdev P., Mather K., Jessen F., Ikram MA., de Mendonça A., Hort J., Tsolaki M., Pericak-Vance MA., Amouyel P., Williams J., Frikke-Schmidt R., Clarimon J., Deleuze J-F., Rossi G., Seshadri S., Andreassen OA., Ingelsson M., Hiltunen M., Sleegers K., Schellenberg GD., van Duijn CM., Sims R., van der Flier WM., Ruiz A., Ramirez A., Lambert J-C.
AbstractCharacterization of the genetic landscape of Alzheimer’s disease (AD) and related dementias (ADD) provides a unique opportunity for a better understanding of the associated pathophysiological processes. We performed a two-stage genome-wide association study totaling 111,326 clinically diagnosed/‘proxy’ AD cases and 677,663 controls. We found 75 risk loci, of which 42 were new at the time of analysis. Pathway enrichment analyses confirmed the involvement of amyloid/tau pathways and highlighted microglia implication. Gene prioritization in the new loci identified 31 genes that were suggestive of new genetically associated processes, including the tumor necrosis factor alpha pathway through the linear ubiquitin chain assembly complex. We also built a new genetic risk score associated with the risk of future AD/dementia or progression from mild cognitive impairment to AD/dementia. The improvement in prediction led to a 1.6- to 1.9-fold increase in AD risk from the lowest to the highest decile, in addition to effects of age and the APOE ε4 allele.